La tavola è considerata la prima opera monumentale commissionata a Botticelli, oltre che una delle prime pale d’altare da lui dipinte. È databile intorno al 1470 per le affinità stilistiche con il dipinto raffigurante la Fortezza (anch’esso nella collezione della Galleria degli Uffizi), eseguita in quell’anno.

Le figure delle sante ricordano i modelli di Filippo Lippi, maestro di Botticelli, mentre

l’ambientazione classicheggiante, dove predominano i marmi policromi di ispirazione albertiana, e l’abile resa dei panneggi, frutto di lunghe esercitazioni dal vero, rimandano alla bottega del Verrocchio dove Botticelli probabilmente completò la sua formazione.

Nonostante l’importanza di questa pala d’altare, non si sa quasi niente della sua storia. L’opera è entrata nella raccolta delle Gallerie fiorentine – prima alla Galleria dell’Accademia e poi, dal 1948, agli Uffizi – nel 1808 con la soppressione del monastero benedettino femminile di Sant’Ambrogio a Firenze, ma l’assenza di santi legati all’ordine monastico e all’intitolazione della chiesa fanno dubitare che questa fosse la destinazione originale.

La raffigurazione in primo piano dei santi Cosma e Damiamo, i santi medici identificati dalle iscrizioni ‘S. COSIMUS’ – ‘S.DAMIANUS’, fa pensare ad una commissione legata all’Arte dei Medici e Speziali, oppure alla famiglia Medici, casata per la quale Botticelli eseguì le sue opere più celebri.